細胞死亡是所有多細胞生物體必需的基本生理過程。在機體一生當中，許多組織中的細胞都會發生自然死亡，新的細胞替換。細胞死亡和新細胞之間的適當平衡是維系健康組織功能，機體損傷后修復的關鍵所在。如果細胞只增加不減少，那么就會導致腫瘤發展。另一方面，過多的細胞死亡也會導致組織損傷和疾病。

    正常來說我們的組織都是健康的，但是其中一些會發生炎癥和疾病，“是什么引發炎癥的呢？細胞程序性壞死（necroptosis）是否是炎癥的開關，這種進程如何調控的呢？”德國科隆大學遺傳學研究所教授Manolis Pasparakis說。Pasparakis教授研究組11月7日在Nature雜志上發表文章，部分回答了這些問題。

    目前*的主要細胞死亡類型有三種，*種是“壞死”，第二種是“凋亡”，第三種是“自噬”。凋亡和自噬均需要能量和合成新的蛋白質，是一個細胞自我調控的主動過程，因此也被稱為“程序性死亡”。

    細胞壞死zui初被認為是一類因為病理而產生的被動死亡，這些細胞的膜通透性增高，致使細胞腫脹，細胞器變形或腫大，zui后細胞破裂。因此被認為是無序的過程，無從進行調控，但是RIP1和RIP3調控研究改變了這種誤解，在2005年，這種與死亡受體配基相關的程序性壞死被命名為“necroptosis”。

    Pasparakis教授研究組構建了特殊皮膚細胞：角蛋白細胞（keratinocytes）中RIPK1基因缺失的小鼠，本來他們以為由于RIPK1 缺乏，細胞不會發生程序性壞死，但是結果研究人員得到了相反的結果：這些小鼠中的角蛋白細胞出現細胞壞死而死亡，引發了皮膚炎癥。

    這就提出了一個問題：為何缺失 RIPK1 也會導致程序性壞死？

     通過進一步分析，研究人員發現了答案，由于 RIPK1 會抑制另外一種程序性壞死誘導因子： ZBP1 蛋白，遺傳去除ZBP1能抑制RIPK1缺失引發的程序性壞死和炎癥。

    “我們知道，ZBP1是一種DNA傳感蛋白，參與對抗某些病毒的免疫系統，但是至今還未發現它在炎癥中的作用，”文章作者之一Chun Kim說。

     那么 RIPK1是如何抑制 ZBP1的呢？

     為了回答這個問題，研究人員利用CRISPR 基因編輯修改了 RHIM結構域中的3個氨基酸，這種結構域是RIPK1與另外兩個調控程序性壞死的蛋白之間相互作用的關鍵結構。小鼠如果在所有細胞中都表達這種突變的RIPK1，那么出生后就會無法生存。不過只在角蛋白細胞中表達就只會引發皮膚炎癥。

    研究人員發現當RIPK1中PHIM結構域突變時，ZBP1會開啟程序性死亡，引發圍產期死亡和成鼠皮膚炎癥。“這個一個令人驚訝的結果，RIPK1這三種氨基酸能阻止ZBP1誘導壞死，而這也是小鼠生存，防止皮膚炎癥的關鍵所在，”文章作者之一林娟（Juan Lin，音譯）說。

   “我們解開了一些謎題，但是還有更大的謎題尚不清楚，”Pasparakis說，“ZBP1 作為病毒傳感器，現在我們的研究將其與炎癥和死亡在一起。在大多數情況下，人體內慢性炎癥依然是個謎，為何某些情況下某些人體內炎癥會發生呢？我們這項研究發現了ZBP1的重要作用，現在令我們疑惑的是病毒或者細菌是否能激活ZBP1，引發炎癥？”